Wielka Synagoga powstała w 1878 r. według projektu znanego warszawskiego architekta Leandra Marconiego. Znakomicie wpisywała się w architekturę dawnej Warszawy jako budynek z klasycznym frontonem wzorowanym na fasadzie Pałacu na Wodzie w Łazienkach Królewskich. Wspaniałe wnętrza wykonano ze szlachetnych materiałów, np. miejsce przechowywania zwojów Tory zbudowano z drzewa cedrowego specjalnie sprowadzonego z Libanu. Oprócz ceremonii religijnych miały tam miejsce uroczystości patriotyczne z okazji polskich świąt narodowych.
Jak mówiła PAP kierowniczka Działu Edukacji i Projektów Kulturalnych ŻIH Anna Chylak była to "synagoga żydowskiej społeczności postępowej", a kazania były tam od początku wygłaszane po polsku, nawet w okresie zaborów. "Rabin uprosił jakoś gubernatora. Zawsze czczono tam rocznice 3 maja i 11 listopada. Odbyły się także wielkie uroczystości związane ze śmiercią marszałka Piłsudskiego. Była to więc bardzo wtopiona w polską historię i kulturę społeczność" - mówiła.
Wielka Synagoga w Warszawie była najokazalszym żydowskim domem modlitwy w Polsce. "Miała wielki chór i 2,2 tys. miejsc siedzących, jak spora sala operowa. Zresztą koncerty kantorów w Synagodze przyciągały tłumy nie tylko Żydów. Bywali tu premierzy - Felicjan Sławoj Składkowski czy Ignacy Paderewski, śmietanka towarzyska, melomani. To było miejsce tętniące życiem" - mówiła Chylak.
Przy Wielkiej Synagodze powstała Główna Biblioteka Judaistyczna. "Naród żydowski modlitwę łączy zawsze ze studiami. Bibliotekę otwarto w 1936 r. i na całym świecie, także w USA pojawiły się o tym informacje, ponieważ jej nowoczesność była porównywana z Biblioteką Kongresu. To powód do dumy z przedwojennej Warszawy, bo pokazuje, jak prężnie działała tu społeczność, która była w stanie stworzyć tak nowoczesną placówkę. Było tam np. 100 miejsc w czytelni, co wskazuje, jak wielka była ta społeczność" - opowiadała Anna Chylak.
Trzy lata po otwarciu Głównej Biblioteki Judaistycznej wybuchła wojna, a Niemcy po zajęciu Warszawy prawie natychmiast zaczęli przygotowania do utworzenia w niej getta dla ludności żydowskiej.
Było ono największym spośród założonych przez Niemców. Według spisu dokonanego na rozkaz władz niemieckich przez Judenrat w październiku 1939 r. w Warszawie przebywało ok. 360 tys. Żydów. Ich liczba zwiększyła się po zarządzeniu wydanym 30 października 1939 r. przez Heinricha Himmlera, które nakazywało przesiedlenie ludności polskiej i żydowskiej do Generalnego Gubernatorstwa z ziem włączonych do Rzeszy. W jego wyniku od listopada 1939 r. do października 1940 r. do Warszawy przybyło ok. 90 tys. Żydów. W marcu 1941 r. liczba mieszkańców getta osiągnęła maksimum i wynosiła ok. 460 tys.
W 1940 r. Bibliotekę wraz z Synagogą włączono do getta. W budynku biblioteki mieszkali przesiedleńcy, w Synagodze Niemcy przetrzymywali rabowane przedmioty.
22 lipca 1942 r. naziści przystąpili do akcji wysiedleńczej w getcie warszawskim, w którym przebywało ok. 380 tys. Żydów. W ciągu dwóch miesięcy wywieziono do Treblinki i zagazowano ponad 250 tys. osób. W Warszawie pozostało ok. 60 tys. osób narodowości żydowskiej, z czego połowa nielegalnie. 20 tys. przedostało się na „aryjską” stronę miasta.
Rankiem 19 kwietnia 1943 r. 850 żołnierzy Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia, liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie ponownie wkroczyły na teren getta. Dowodził nimi gen. SS Juergen Stroop.
Przez blisko miesiąc warszawskie getto prowadziło bój z wojskami niemieckimi. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhofa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.
Powstańcy w małych, rozproszonych grupach walczyli do 16 maja 1943 r. Tego dnia gen. Stroop ogłosił koniec akcji pacyfikacyjnej i na znak zwycięstwa rozkazał wysadzić w powietrze Wielką Synagogę na Tłomackiem. Ładunki wybuchowe odpalił osobiście. W trakcie wybuchu opisywanego jako wielki fajerwerk w powietrzu latał gruz i elementy wyposażenia. Do dziś przetrwał z Synagogi właściwie tylko numerek do szatni, który jest w posiadaniu ŻIH, oraz kilka książek.
Ogromnie poruszającym śladem zniszczeń są "języki ognia" na posadzce w budynku, gdzie obecnie mieści się ŻIH. "Ogień, jaki wybuchł w Synagodze dotarł do tego budynku, który mieścił wówczas Główną Bibliotekę Judaistyczną i wkroczył, ale jej nie zniszczył. Do dzisiaj jednak możemy zobaczyć jego ślady w postaci zniszczeń posadzki" - mówił dyrektor ŻIH prof. Paweł Śpiewak.
Getto warszawskie zostało zrównane z ziemią. Według raportów gen. Stroopa od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach znajdowało się ponad 56 tys. Żydów. Około 6 tys. zginęło na miejscu w walce, na skutek pożarów czy zaczadzenia. 7 tys. Żydów naziści zamordowali na terenie getta, tyle samo wysłano do Treblinki. Pozostała grupa ok. 36 tys. została wysłana do innych obozów, przede wszystkim do Auschwitz i Majdanka.