W 1891 r. rozpoczął naukę w rosyjskim gimnazjum filologicznym na warszawskiej Pradze. Pięć lat później, jeszcze w czasach gimnazjalnych, zadebiutował w tygodniku humorystyczno-satyrycznym „Kolce”, jako autor humoreski „Węzeł gordyjski”, dotyczącej wychowania dzieci. Z pismem tym współpracował do 1904 r. ogłaszając w nim około 250 tekstów.
W 1898 r. przygotował na konkurs literacki im. Ignacego Paderewskiego dramat „Którędy?”, który podpisał pseudonimem „Janasz Korczak”, zaczerpniętym z tytułu powieści Józefa Ignacego Kraszewskiego „Historia o Janaszu Korczaku i pięknej miecznikównie”. W tym samym roku po ukończeniu gimnazjum rozpoczął studia na Wydziale Lekarskim Cesarskiego Uniwersytetu Warszawskiego.
W 1899 r. pojechał do Szwajcarii, aby dokładnie zapoznać się z myślą i działalnością Johanna Heinricha Pestalozziego, twórcy nowożytnego systemu i metody nauczania początkowego, zwanego ojcem szkoły ludowej. Po powrocie do kraju w 1900 r. został słuchaczem tajnego „Uniwersytetu Latającego”, na którym wykładali wybitni uczeni polscy, m.in. Jan Władysław Dawid, Józef Krzywicki i Wacław Nałkowski. W okresie tym poznawał warunki życia warszawskiej biedoty z Powiśla, Starego Miasta i Ochoty, szczególnie interesując się losem dzieci. Owocem tych doświadczeń był cykl artykułów zamieszczonych w „Wędrowcu” pt. „Dzieci i wychowanie”.
W 1901 r. ukazała się jego pierwsza powieść „Dzieci ulicy”. Rok później rozpoczął działalność w „Towarzystwie Czytelni Bezpłatnych”.
W 1905 r. po otrzymaniu dyplomu lekarza rozpoczął pracę w Szpitalu dla Dzieci im. Bersonów i Baumanów w Warszawie przy ulicy Śliskiej 51, który przeznaczony był dla pacjentów wyznania mojżeszowego. Leczył bezpłatnie.
W tym samym roku w związku z trwającą wojną rosyjsko – japońską został zmobilizowany jako lekarz wojskowy i wysłany na Daleki Wschód. W 1906 r. po powrocie z frontu ukazała się jego powieść „Dziecko salonu”, krytykująca mieszczańskie metody wychowawcze, która przyniosła mu rozgłos i uznanie. Poziom i zakres opieki medycznej, jakim objęci byli ludzie niezamożni, budził w nim oburzenie. Wielokrotnie dawał tego świadectwo na łamach prasy.
W 1912 r. po siedmiu latach opuścił szpital i został dyrektorem Domu Sierot, wybudowanego u zbiegu ulic Krochmalnej i Karolkowej przez opiekujące się żydowskimi dziećmi w Warszawie Towarzystwo „Pomoc dla Sierot”, którego członkiem był od trzech lat. Razem ze Stefanią Wilczyńską, pełniącą funkcję naczelnej wychowawczyni, pracowali w nim bez wynagrodzenia.
Dom Sierot pod zarządem Korczaka stał się miejscem wyjątkowym, w którym każdy z wychowanków był „gospodarzem, pracownikiem i kierownikiem”, a dziecięca społeczność działała „na zasadach sprawiedliwości, braterstwa, równych praw i obowiązków”.
Po wybuchu I wojny światowej w 1914 r. został powołany do wojska rosyjskiego i służył jako ordynator polowy szpitala wojskowego na Ukrainie.
W połowie 1917 r. przyjechał do Kijowa i podjął pracę lekarza pediatry w przytułkach dla dzieci ukraińskich oraz psychologa w polskim przedszkolu.
W czerwcu 1918 r. wrócił do Polski i wkrótce współtworzył w Pruszkowie wraz z Marią Falską „Nasz Dom”, placówkę przeznaczoną dla dzieci polskich.
W latach 1919-1920 wziął udział w wojnie polsko-sowieckiej w randze majora, pracując jako lekarz w wojskowych szpitalach epidemicznych. W 1920 r. zaraził się tyfusem. Pielęgnowała go w domu matka, która sama zapadła na tyfus i zmarła.
W tym samym roku ukazała się najważniejsza praca pedagogiczna Korczaka „Jak kochać dzieci”.
W 1921 r. możliwa stała się realizacja jego planów związanych z koloniami letnimi dla dzieci z Domu Sierot. Towarzystwo „Pomoc dla Sierot” otrzymało bowiem w darze ziemie z budynkami w gminie Wawer, które przeznaczyło na ten cel. Kolonia zwana „Różyczką” służyła również uczniom i wychowankom innych placówek wychowawczych.
Z czasem Korczak założył przy Domu Sierot fermę rolną, która pomagała mu utrzymać dzieci. Była ona także warsztatem szkoleniowym, gdzie mogły one uczyć się ogrodnictwa i rolnictwa. W okresie tym prowadził aktywną działalność wykładową m.in. na kursach dla wychowawców. Zaproszony przez Marię Grzegorzewską rozpoczął również współpracę z Państwowym Instytutem Pedagogiki Specjalnej.
W 1926 r. założył pierwsze i jedyne w swoim rodzaju czasopismo dla dzieci i młodzieży „Mały Przegląd”, które ukazywało się do 1939 r. W 1935 r. rozpoczął współpracę z Polskim Radiem, w którym pod pseudonimem „Stary Doktor” prowadził audycje dla dzieci. Trwała ona z przerwami do września 1939 r.
Od początku niemieckiej okupacji aktywnie szukał wsparcia finansowego dla Domu Sierot.
Na jesieni 1940 roku prowadzony przez Janusza Korczaka na Krochmalnej Dom Sierot został przeniesiony do getta, na Chłodną 3. Podczas przeprowadzki niemieccy żandarmi skonfiskowali kilka worków kartofli i Korczak próbował interweniować w tej sprawie u władz. Nie tylko nie odzyskał zapasów, ale za brak opaski z gwiazdą Dawida trafił na dwa miesiące do więzienia na Pawiaku. Gdy wrócił na Chłodną, ze wszystkich sił próbował zorganizować życie w sierocińcu na dawnych zasadach - odbywały się lekcje, przedstawienia amatorskie, odczyty dla wychowanków, posiedzenia dziecięcego sądu, ukazywała się gazetka, obchodzono żydowskie święta. Tak też się działo, kiedy po zmianie granic getta na jesieni 1941 sierociniec przeniesiono na ulicę Sienną 16.
Zachowanie normalności było jednak bardzo trudne. Korczak, co sobotę ważył dzieci, przerażało go, jak szybko chudły. W Domu Sierot było już dwieście dzieci, bo w ciągu kilku miesięcy przyjęto 30 nowych wychowanków. Do Starego Doktora codziennie zgłaszali się rodzice, chcący powierzyć mu swoje dzieci i w ten sposób ratować je przed śmiercią głodową. Korczak musiał im odmawiać, bo nie był w stanie wyżywić większej liczby osób. Codziennie pielgrzymował po urzędach i domach prywatnych usiłując załatwić jedzenie, opał i pieniądze na utrzymanie Domu Sierot. Jego asystent, Igor Newerly wspominał, że poznał wtedy inne oblicze Korczaka, który "sterany, rozdrażniony, podejrzliwy, gotów był zrobić piekielną awanturę o beczkę kapusty, worek mąki...".
Newerly pisał, że Korczak, choć nie był jeszcze stary, był w tym okresie bardzo schorowany. W warunkach getta zaniedbane dolegliwości dawały boleśnie znać o sobie: miał problemy z sercem, dlatego lekarze nie zdecydowali się na operację przepukliny, która bardzo mu dokuczała. Miał kłopoty z pęcherzem, puchły mu nogi, z trudem chodził, łatwo się męczył. Najgorsza jednak była depresja - na oczach Korczaka efekty pracy jego życia się rozpadały.
W lutym 1942 roku Korczak zajął się Głównym Domem Schronienia na Dzielnej, gdzie zwożono z ulic getta porzucone i osierocone dzieci. Pracownicy tej instytucji nie panowali nad sytuacją - najmłodsze dzieci leżały w brudzie, zimą zamarzały. Korczak chciał, korzystając ze swojego autorytetu i doświadczenia, zreorganizować działalność zakładu, zdobyć środki na jedzenie. Mimo rozpaczliwych starań działo się tam coraz gorzej, dzieci powoli umierały z głodu nie mając nawet sił, aby płakać. "Korczak zdecydował, że nie będzie karmić niemowląt, by uratować dzieci, które już mają świadomość tego, że żyją" - pisał Ludwik Hirszfeld. Przed takimi dylematami lekarze w getcie stawali codziennie - czy ratować dzieci, czy ludzi starszych, mniej czy bardziej chorych, skoro oczywiste było, że lekarstw i żywności w żaden sposób nie wystarczy dla wszystkich.
Krąży niepotwierdzona opowieść, że Korczak, tuż przed wejściem do wagonów, został rozpoznany przez Niemców i że proponowano mu ocalenie pod warunkiem, że zostawi dzieci, a on odmówił. "Stał się personifikacją bohaterstwa, chociaż na pewno nie czuł się bohaterem. Uważał, że wypełnia swój obowiązek, podobnie jak setki ludzi w getcie, zwłaszcza lekarzy i pedagogów odpowiedzialnych za los innych" - pisze Olczak-Ronikier.
W lipcu 1942 roku dzieci z Domu Sierot wystawiły "Pocztę" Rabindranatha Tagore'a - dramat o umierającym chłopcu. Sztuka miała premierę 15 lipca. Kilka dni później, 22 lipca, w dzień 63 lub 64 urodzin Starego Doktora (jego ojciec zaniedbał wyrobienia metryki, Korczak nie znał roku swojego urodzenia) rozpoczęła się w getcie wielka akcja wywózki mieszkańców do komór gazowych Treblinki. 23 lipca prezes Judenratu warszawskiego getta Adam Czerniaków popełnił samobójstwo połykając cyjanek, po tym, jak Niemcy próbowali wymusić na nim zgodę na wywiezienie sierocińców. Korczak, choć świadomy, jaki los czeka jego wychowanków, w tych ostatnich dniach dbał o to, aby zajęcia w Domu Sierot toczyły się wedle zwykłego planu. Wydaje się, że miał mimo wszystko jakąś nadzieję - wiadomo, że 2 sierpnia starał się o przydział węgla dla sierocińca na zimę.
W ostatnich miesiącach życia, od maja do sierpnia 1942 roku Korczak prowadził pamiętnik, w którym opisał swoje życie i doświadczenie życia w getcie. W ostatnim zapisku z 4 sierpnia zastanawia się, czy jego głowa w oknie jest dobrym celem dla niemieckiego wartownika po drugiej stronie ulicy. Nie wiadomo, czy mieszkańcy Domu Sierot ruszyli w drogę na Umschlagplatz 5 czy 6 sierpnia. 5 sierpnia wysiedlono inne sierocińce z getta, ale przyjęto, opierając się na diariuszu Abrahama Lewina, że Dom Sierot wysiedlono dzień później. Wiadomo jednak, że 5 sierpnia 1942 roku świeciło słońce, a dzień później lał deszcz. Wszyscy świadkowie pochodu Korczaka z dziećmi na Umschlagplatz zapamiętali, że panował obezwładniający upał, więc Joanna Olczak-Roniker, autorka najnowszej biografii Korczaka, skłonna jest przyjąć, że działo się to 5 sierpnia.
W wielu relacjach powtarzają się te same motywy - uśmiechnięte dzieci idące czwórkami pod zielonym sztandarem Króla Maciusia I, śpiewające "Choć burza huczy wokół nas". Władysław Szpilman zapisał, że dzieci były ubrane w najlepsze ubrania, radosne, bo przekonane, że jadą na wieś, pochód prowadził chłopiec grający na skrzypcach, a Korczak niósł na rękach dwoje najmłodszych. Ostatnią drogę Domu Sierot opisał także poeta getta Władysław Szlengel w wierszu: "Kartka z dziennika +Akcji+":
"Dziś widziałem Janusza Korczaka,
Jak szedł z dziećmi w ostatnim pochodzie,
A dzieci były czyściutko ubrane,
Jak na spacer niedzielny w ogrodzie.
Janusz Korczak szedł prosto na przedzie
Z gołą głową, z oczami bez lęku,
Za kieszeń trzymało go dziecko,
Dwoje małych sam trzymał na ręku".
Tak naprawdę wyglądało to jednak inaczej. Wiadomo, że Korczak był już wtedy tak chory i osłabiony, że ledwie chodził, na pewno nie był w stanie nieść dzieci na rękach. Marek Rudnicki, który widział ten pochód, zapamiętał: "Atmosferę przenikał jakiś ogromny bezwład, automatyzm, apatia. (...) Była straszliwa, zmęczona cisza. Korczak wlókł nogę za nogą, jakiś skurczony (...) Dzieci początkowo czwórkami, potem jak popadło, w pomieszanych szeregach, gęsiego. Któreś z dzieci trzymało Korczaka za połę, może za rękę, szły jak w transie". Oszukiwanie dzieci, że jadą na wycieczkę na wieś było też sprzeczne z zasadami Korczaka. W styczniu 1942 roku zapisał, jakby antycypując przyszłość: "Nie róbcie dzieciom niespodzianek, jeśli nie chcą. Powinny wiedzieć, zawczasu być uprzedzone, czy będą strzelali, czy na pewno, kiedy i jak. Trzeba się przygotować przecież do długiej, niebezpiecznej podróży".
Krąży niepotwierdzona opowieść, że Korczak, tuż przed wejściem do wagonów, został rozpoznany przez Niemców i że proponowano mu ocalenie pod warunkiem, że zostawi dzieci, a on odmówił. "Stał się personifikacją bohaterstwa, chociaż na pewno nie czuł się bohaterem. Uważał, że wypełnia swój obowiązek, podobnie jak setki ludzi w getcie, zwłaszcza lekarzy i pedagogów odpowiedzialnych za los innych" - pisze Olczak-Ronikier. Zapamiętano poświęcenie Korczaka, ale podobnie zachowali się inni. Swoich wychowanków nie opuścili w drodze do komór gazowych m.in. współpracownica Korczaka Stefania Wilczyńska, Aron Koniński z internatu na Mylnej, nieznana z imienia pani Broniatowska z internatu dla dziewcząt i wielu innych ludzi, z których większość miała możliwość szukania dla siebie ratunku.
Przyjmuje się, że Korczak, Stefania Wilczyńska i ich wychowankowie zginęli w Treblince 6 sierpnia 1942 roku. Ale i to nie jest pewne. Niektórzy badacze uważają, że Korczak był zbyt chory i słaby, aby przeżyć transport do obozu zagłady i zmarł w wagonie pociągu wiozącego ich do Treblinki.
W marcu 2015 r. Sąd Rejonowy Lublin-Zachód uznał, że Janusz Korczak zmarł 7 sierpnia 1942 r. w obozie zagłady w Treblince. O ustalenie tej daty wniosła Fundacja Nowoczesna Polska. Od daty tej zależy, jak długo dzieła Korczaka są chronione prawem autorskim. Sąd uchylił obowiązujące dotychczas postanowienie Sądu Powiatowego w Lublinie z 30 listopada 1954 r., który nie ustalił daty śmierci, ale uznał Henryka Goldszmita za zmarłego z dniem 9 maja 1946 r. (Datę tę - rok od zakończenia II wojny światowej - ówczesne sądy wyznaczały jako datę uznania danej osoby za zmarłą, jeśli nie dało się ustalić dokładnej daty śmierci osoby podczas wojny).