Wojska niemieckie wkroczyły do Białegostoku 27 czerwca 1941 r. Wcześniej, tzn. od 22 września 1939 r., miasto znajdowało się w sowieckiej strefie okupacyjnej. Mieszkało w nim wówczas ok. 56 tys. Żydów.
Już pierwszego dnia po zajęciu Białegostoku Niemcy zamordowali ok. 2 tys. Żydów. Część z nich, co najmniej 700, uwięziono w Wielkiej Synagodze, a następnie spalono.
2 lipca 1941 r. Niemcy zamordowali 300 przedstawicieli żydowskiej inteligencji. Tydzień później wywieźli z Białegostoku i rozstrzelali w okolicy tzw. Pietraszy ok. 4 tys. Żydów.
Białostockie getto zamknięte zostało 1 sierpnia 1941 r., znalazło się w nim ok. 50 tys. ludzi, których poddawano planowej eksterminacji.
W sierpniu 1942 roku działacze Haszomir Hacair i Bundu utworzyli podziemną lewicową organizację ruchu oporu znaną pod nazwą "Blok A".
W październiku 1942 r. z Warszawy przybył do Białegostoku Mordechaj Tenenbaum. Z kilku młodzieżowych ugrupowań udało mu się stworzyć organizację znaną pod nazwą "Blok B". Oba ugrupowania nie posiadając jednak żadnej broni, były właściwe pozbawione możliwości stawienia jakiegokolwiek oporu okupantowi.
5 lutego 1943 r. Niemcy rozpoczęli akcję likwidacji białostockiego getta. W ciągu ośmiu dni wywieźli do obozu zagłady w Treblince 10 tys. ludzi. 2000 osób zamordowali na miejscu.
W czasie trwania akcji deportacyjnej białostoccy Żydzi podjęli próbę samoobrony. Dr Szymon Datner, uczestnik ruchu oporu w białostockim getcie, pisał: „Wypadki oporu były sporadyczne i nieskoordynowane (...). Przy ulicy Kupieckiej rodzina Kuriańskich oblewa Niemców wrzątkiem i ginie wkrótce z ręki oprawców. Przy Ciepłej obrzuca Fryda Feld i Bluma Laks Niemców granatami ręcznymi. Obie bohaterskie dziewczęta giną tuż po zamachu. Przy ulicy Smolnej grupa złożona z dwudziestu kilku młodych chłopców pod dowództwem Edka Boraksa, instruktora wojskowego Haszomeru, stawiła krótki lecz gwałtowny opór Niemcom i poniosła ciężkie straty”.
8 lutego w trakcie wysiedlania mieszkańców ulicy Kupieckiej Icchak Malmed oblał kwasem solnym jednego z esesmanów, który choć oślepiony wyjął broń i zaczął strzelać. Od kul zginął jeden z niemieckich żołnierzy. Icchak Malmed korzystając z zamieszania uciekł.
Niemcy w ramach odwetu rozstrzelali natychmiast 100 osób i zagrozili kolejnymi egzekucjami, jeżeli sprawca ataku na Niemca nie ujawni się. Malmed oddał się w ręce nazistów. 9 lutego, po straszliwych torturach, został powieszony w bramie Judenratu przy ul. Kupieckiej.
Ostatecznej likwidacji białostockiego getta Niemcy dokonali w sierpniu 1943 r. Około 40 tysięcy białostockich Żydów wywiezionych zostało do obozów zagłady w Treblince i na Majdanku.
W trakcie przeprowadzanej akcji deportacyjnej doszło do kilkudniowego zbrojnego wystąpienia żydowskich bojowników, które po powstaniu w warszawskim getcie było największą akcją militarną podjętą przez Żydów polskich.
Odpowiedzialny za likwidację białostockiego getta i nazywany jego katem, szef białostockiego gestapo Fritz Gustaw Friedl, skazany został w 1949 r. przez Sąd Apelacyjny w Białymstoku na karę śmierci. Wyrok wykonano w listopadzie 1952 r. Według świadków Friedl osobiście dowodził akcjami deportacyjnymi w lutym i sierpniu 1943 r., mordując własnoręcznie rewolwerem setki mężczyzn, kobiet i dzieci.
Oskarżony Friedl nie przyznał się do zarzucanych mu czynów. Twierdząc, iż nie przeprowadzał w białostockim getcie deportacji, oświadczył: „Byłem tylko urzędnikiem, nigdy nie rozstrzeliwałem nikogo, czyniła to policja (...). Nigdy w życiu nie uderzyłem ani nie znieważyłem żadnego Żyda”.